Oxidation mit Pd/C Cyclopenten

fragenstellen123 · Anmeldungsdatum: 19.02.2021 Beiträge: 1479

Hallo an alle,

ich versteh ein paar dinge bezogen auf diese Synthese des Sildenafils nicht.
Kann mir jemand diese Fragen erklären?

1. Warum muss der Oxidationsschritt mit Pd/C Cyclopenten oder MnO2 durchgeführt werden?
2. Warum ist genau das H am NH am azidesten? Insgesamt gibt es hier ja zwei Stellen mit aziden Protonen. Ein Proton, das am CN hängt also neben NH (CH-gruppe). Zwei Protonen neben dem ester, also in der alpha Position (CH2-Gruppe). Aber warum ist genau das NH am azidesten? Hat das damit zu tun dass Stickstoff eine geringere Elektronegativität als der Ester hat? Oder hat das damit zu tun, dass die freien elektronenpaare des Stickstoffs delokalisiert werden. Ich versteh' das überhaupt nicht.

Könnte mir das jemand bitte so einfach wie möglich erklären. Ich mache mir schon die ganze Zeit gedanken darüber, aber ich check's leider nicht..

OC-Gast · Gast

Die Acidität hat mWn hier keine entscheidende Rolle.
Bei der Dehydrierung (-> Oxidation) ist nur die C-N-Bindung zur Doppelbindung umzuwandeln,die alpha-Methylengruppe (bzgl. Ester) hat keinen Nachbarn mit einem weiteren H.
Daher werden die beiden H von C-N auf Cyclopenten übertragen,so daß sich die formale Hydrazino-Gruppe bildet.
Erst dann kommt die Schwesinger-Base zum Einsatz für die Cyclisierung zum Pyrazol.
Die besondere Situation wird hier beschrieben:Novel palladium catalyzed dehydrogenation of α-hydrazinonitriles to hydrazonoyl cyanides using cyclopentene. Synthesis of 1H-pyrazole-4-carboxylate in
Tetrahedron Letters
Volume 37, Issue 48, 25 November 1996, Pages 8771-8774 .

OC-Gast.

fragenstellen123 · Anmeldungsdatum: 19.02.2021 Beiträge: 1479

Aber trotzdem kann sich ja eine Doppelbindung neben der Estergruppe bilden. Wir haben dann MeN=CH-COOEt, aber warum ist das nicht bevorzugt? Wir haben hier ein H Atom, aber warum stört uns dieses H? Und was ist hier das azideste Proton und warum? Wie kann ich die azidicität erklären?

OC-Gast · Gast

Bitte genauer hinschauen,bei dem einen N ist eine Strich,also eine Methylgruppe.Damit kannst du keine C=N-Doppelbindung zwischen der Methylengruppe und dem einen N der Hydrazino-Gruppe erzeugen.
Die Aciditäten spielen bei der Oxidation keine Rolle.
Erst für die anschließende Cyclisierung ist die alpha-Postion ausreichend acide,um durch die Schwesinger-Base deprotoniert zu werden.

OC-Gast.

fragenstellen123 · Anmeldungsdatum: 19.02.2021 Beiträge: 1479

Achso, stimmt. Aber was ist der Grund dafür, dass der Oxidationsschritt mit Pd/C Cyclopenten oder MnO2 durchgeführt werden muss? Ich versteh' den Hauptgrun immer noch nicht. Und kannst du mir erklären, warum das Proton des CH neben dem NH am azidesten ist? Wie kann man die acidizität erklären?

OC-Gast · Gast

Die Oxidation zum Hydrazon hat den Vorteil,daß damit schon eine C=N-Bindung vorliegt und auch nur noch eine (ausreichend) CH-acide Gruppe vorliegt.
Durch die Verwendung von Cyanohydrazinestern hat man schon alle im spätere Pyrazol gwünschten Substituenten an den richtigen Positionen.
Würde man vorher nicht oxidieren,könnte die alpha-Position(bzgl. Nitril) deprotoniert werden und u.U. mit der Estergruppe reagieren.
auf jeden Fall würde man deutlich mehr Möglichkeiten für Nebenreaktionen erhalten.
Die pKs-Werte der beiden von dir genannten Gruppen sollten vergleichbar sein
(vgl. Acetonitril vs. Ethylacetat beide 25 ).,aber durch die Oxidation ist das Problem eliminiert.
Erst beim Ringschluß benötigt man die acide Position.

OC-Gast.

fragenstellen123 · Anmeldungsdatum: 19.02.2021 Beiträge: 1479

Danke für die Erklärung, aber das meine ich nicht. Ich würde gerne wissen: warum muss der Oxidationsschritt mit Pd/C Cyclopenten oder MnO2 durchgeführt werden? Und wie kann ich denn begründen dass das H vom CH, als das Proton neben NH, am azidesten ist? Anhand der pka werte? Wenn ja wie genau?

Edit: das bezieht sich jetzt nur für die Acidizität:
Kann ich die Acidizität folgendermaßen begründen?

Stickstoff ist elektronegativer als Kohlenstoff, er zieht Elektronendichte über die σ-Bindung an sich.

Dadurch wird die C–H-Bindung am α-C (neben NH) schwächer polarisiert das H geht leichter weg (höhere Acidität).

Zusätzlich kommt noch die Resonanzstabilisierung ins Spiel. Das Carbanion kann sich mit dem Stickstoff delokalisieren (–C⁻–NH ↔ C=N⁻H⁺).

Diese Kombination (–I-Effekt + Resonanz) macht dieses Proton am CH neben NH am azidesten, oder?

Denke ich richtig?

OC-Gast · Gast

Es wurden mehrere Oxidationsmittel/-verfahren ausprobiert,welche mit unterschiedlichen Ausbeuten und Schwierigkeiten bei der Aufarbeitung behaftet sind.Das gehört bei solchen Synthesen zur Optimierung,am Ende soll das Produkt kommerziell hergestellt werden.
Ich verstehe die Nachfrage bei den Aciditäten nicht.
Ich kann anhand zweier Strukturen ungefähr vergleichen,welche acider sein dürfte,aber am Ende steht die Messung des pKs-Werte.
Sind euch diese irgendwo gegeben,ich kenne da keine und werde auch nicht danach suchen.
Aber oben schon verglichen alpha-Acidität Ester vs. Nitril .
Selbst wenn hier noch die Hydrazinogruppe dazu kommt,würde ich annehmen,daß sie annähernd gleich sind(jeweils ein N an der alpha-Position bei beiden).

OC-Gast.

OC-Gast · Gast

Zu den verschiedenen Synthesestrategien für Sildenafil gibt es diesen Übersichtsartikel:An Overview of the Synthetic Routes to Sildenafil and Its Analogues in March 2017Synthetic Communications 47(14) ,Schema 2 zeigt das vorliegende.
Die speziellen Festphasenansätze wurden u.a. hier beschrieben:
Polymer-Supported Reagents for Multi-Step Organic Synthesis:
Application to the Synthesis of SildenaÆl
in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000) 1983±1986 .
Damit muß ich noch meine Beiträge zur Isocyanat-Methode revidieren(s.a. thread).Genaueres später.

OC-Gast.